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Research in Vestibular Science > Volume 20(2); 2021 > Article
전정질환에서 유전학 연구의 최신 지견

Abstracts

The wide availability of next-generation sequencing has enabled a rapid progress in the discovery of genetic variants associated with many disorders. However, the contribution of genetic factors in vestibular disorders is largely unknown due to the low prevalence of familial disorders and the clinical diversity. A detailed clinical characterization of patients and a choice of proper genetic tests are required to identify the genetic contribution in vestibular disorders. In this review, we will introduce a genetic approach for vestibular disorders and update the evidences to support the genetic contribution in vestibular disorders.

서 론

2000년대 초 차세대 염기서열분석(next-generation sequencing, NGS)이 등장한 이래로 의학 분야에서 유전학 연구의 발전이 가속화되고 있다. 많은 질환에서 유전자 진단이 용이해졌고, 더 나아가 치료제 개발에 대한 연구도 활발히 진행되고 있지만, 전정질환에서의 유전학 연구는 상대적으로 미진한 상태이다. 그 원인으로 복잡한 유전자 검사 방법이나 고비용 등이 있겠지만 가장 큰 원인은 비 교적 발병빈도가 높은 흔한 질환(common disease)이 많아 유전인자 외의 여러 요인들이 병인에 관여할 수 있다는 점이다[1]. 즉 어지럼을 일으키는 전정질환에는 소뇌실조(cerebellar ataxia)나 비증후군성 난청(nonsyndromic hearing loss)과 같이 특정 유전자의 결함으로 발생하는 단일유전자질환(monogenic disease)이 상대적으로 적은 반면, 우리가 진료실에서 흔히 접하는 양성돌발체위현기증이나 메니에르병, 전정편두통 등은 다수의 유전자와 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 다유전자질환(polygenic disease)일 가능성이 높아 유전인자의 기여도가 작을 수 있다. 뿐만 아니라 같은 질환 내에서도 발현되는 임상증상이 다양하기 때문에 유전자 검사를 위한 균일한 환자군의 모집이 어렵다는 점 역시 유전학 연구의 큰 걸림돌이 되고 있다. 하지만 메니에르병이나 전정편두통에서 가족력을 보이는 경우가 많고, 다양한 원인 유전자들이 지속적으로 발표되고 있기 때문에 전정계 질환의 학문적 발전을 위해서는 유전학 연구가 반드시 필요하다[1,2]. 이 글에서는 어지럼을 일으키는 질환에서 유전학 연구를 위한 학문적 접근방법과 최신 지견에 대해 살펴보고자 한다.

전정질환에서 유전학적 접근방법

NGS가 상용화되면서 유전자 검사를 쉽게 시행할 수 있지만 NGS가 질환의 유전적 요인을 모두 규명해주지는 못한다. 실제로 단일유전자질환이라 하더라도 NGS를 이용한 분자유전학적 진단율은 평균 25% 정도이다[3]. 또한 원인 유전자가 명확하지 않은 경우에는 NGS가 큰 도움이 되지 않을 수 있다. 따라서 질환의 유전적 요인을 규명하기 위해서는 원인 유전자의 유무, 유전적 영향력(heritability)과 환경적 요인 등을 파악하여 적절한 분석법을 선택하여야 한다. 즉 소뇌실조나 비증후군성 난청과 같은 단일유전자질환이나 가족력이 있는 메니에르병 또는 전정편두통에서는 NGS 분석법이 유용하다. 반면에 산발성 메니에르병이나 전정편두통, 양성돌발체위현기증 등과 같이 비교적 발병빈도가 높고 원인 유전자가 명확하지 않은 질환들에서는 특정 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 이용한 유전체 연관분석(genome association study)을 통해 후보 유전자를 발굴할 수 있다(Fig. 1). 어지럼을 일으키는 질환 중에는 산발성으로 발생하는 질환이 많기 때문에 NGS보다는 연관분석이 더 유용할 수 있다. 하지만 연관분석을 통해 발굴한 후보 유전자의 경우 이들 질환에 미치는 영향력(odds ratio)이 2–3 이하로 작은 것이 대부분이기 때문에, 일정 수준의 검정력(statistical power)을 가지고 발굴하기 위해서는 연구대상자의 수를 증가시켜야 한다는 단점이 있다.
Fig. 1.
Application of genetic study for vestibular disorders according to allele frequencies and effect sizes. CANVAS, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome; BPPV, benign paroxysmal positional vertigo; PPPD, persistent postural-perceptual dizziness; SNP, single nucleotide polymorphism.
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이외 마이크로어레이(microarray) 기법이나 RNA sequencing을 이용한 유전자 발현 프로파일링(gene expression profiling)을 통해 질환의 병인에 관여하는 유전자를 규명할 수 있다. 이는 질환군과 대조군 사이에 여러 유전자들의 RNA 발현 차이를 분석하고, 생물정보학적 분석(bioinformatics analysis)을 통해 이들 유전자들이 유기적으로 작동하는 생물학적 네트워크(biological network)를 밝혀냄으로써 질환의 병인을 규명하는 연구방법이다(Fig. 2). 이미 암이나 자가면역질환 연구에 널리 사용되고 있으며, 지금까지 발표된 유전자 발현 연구들의 데이터는 National Center for Biotechnology Information의 Gene Expression Omnibus나 European Bioinformatics Institute의 ArrayExpress 와 같은 공공 데이터베이스에 표준화된 포맷으로 저장되어 있다[4,5]. 연관분석과는 달리 적은 수의 환자를 대상으로도 시행할 수 있으며, 공공 데이터베이스를 활용할 경우 실험을 직접 시행하지 않더라도 가설을 검증할 수 있다는 장점이 있다. 최근에는 메니에르병이나 전정편두통, 전정신경염에서도 유전자 발현 분석 연구가 발표되고 있어 전정계 질환의 병인 분석에 널리 사용할 수 있는 유전자 연구방법이다[69].
Fig. 2.
Gene expression profiling. (A) Volcano plot of differentially expressed genes (DEGs) between disease (test) and control groups. Yellow and blue points represent up-regulated and down-regulated DEGs, respectively. The x-axis shows the fold changes in gene expression between two groups, and the y-axis shows the statistical significance of the differences. (B) Results of a hierarchial clustering analysis of up-regulated and down-regulated DEGs in disease group compared to control groups. Each group includes nine individuals and each column represents one individual's sample. Yellow and blue colors indicate high and low relative expression, respectively.
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전정질환에서 유전학 연구의 최근 동향(Table 1)

1. Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome (CANVAS)

소뇌실조, 양측 전정병증과 체성감각 소실을 특징으로 하는 CANVAS는 대부분 60세 이상의 고령에서 산발적으로 발생하지만, 일부에서는 형제자매에서도 이환되어 있어 상염색체 열성유전(autosomal recessive)의 가능성이 제시되었다. 최근에 가족성 CANVAS에서 NGS와 repeat-primed polymerase chain reaction (RP-PCR)을 통해 RFC1 유전자의 2번 인트론에 AAGGG pentanucleotide 이대립인자성 (biallelic) 반복 확장(repeat expansion)이 발표되었다(Fig. 3) [10]. 같은 연구에서 산발성 소뇌실조 환자들의 22%에서 AAGGG 반복 확장을 확인하였고, 체성감각 소실이나 양측 전정병증이 동반되어 있을 경우 검출률이 높아졌다(Table 1). 하지 만 AAGGG 반복 확장은 주로 유럽인 환자에서 검출되고 있으며, 비유럽인을 대상으로 한 연구에서는 검출률이 낮게 나오고 있다[1116]. 특히 아시아인에서는 가족성 CANVAS 의 12%에서만 검출되었고, 산발성인 경우에는 8.5%로 더 낮았다[15]. 또한 일본인 CANVAS에서는 AAGGG가 아닌 ACAGG 반복 확장이 검출되었고, 이는 아시아-태평양 지역의 CANVAS 환자에서도 확인되고 있기 때문에 CANVAS 에서 RFC1 유전자 변이는 인종 간에 다른 분포를 보이고 있음을 시사한다[15,17]. CANVAS 외 특발성 감각신경병증(idiopathic sensory neuropathy)의 약 34%에서 AAGGG 반복 확장이 검출되었지만, 특발성 소뇌실조증(idiopathic cerebellar ataxia)이나 다계통위축증(multiple system atrophy)에서는 1% 미만에서 검출되었다[16,18].
Table 1.
Genetic studies reported in vestibular disorders since 2016
Study design Methods Gene or locus Gene function or main results Reference
Cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome
 Familial Multi-step PCR RFC1 Biallelic intronic AAGGG or ACAGG repeat expansion Involved in DNA repair [1018]
Vestibular neuritis
 Case-control Association study (GWAS) NR3C2, ANKRD30A, MED30 Involved in viral process [19]
    LMX1A, SLC30A8 Involved in insulin metabolism [19]
 Case-control Gene expression profiling CLEC12A, SLC2A3, MGAM, SLC04C1, CLEC4D, et al. Up-regulation of genes associated with neutrophil-mediated immune response in vestibular neuritis [6]
Vestibular migraine
 Familial Linkage analysis 9q13-q22 Chromosome locus associated with vestibular migraine [22]
 Familial NGS TRPM7 Alteration in intracellular Ca2+ and Mg2+ homeostasis [25]
 Case-control Association study 5-HTR6 Release of substrate P and calcitonin gene-related peptides [30]
 Case-control Gene expression profiling RPS14, RPL17, RPS27A, RPS21, FAU, RPL23, RPL35, et al. Down-regulation of genes related to the ribosome pathway [7]
Menière's disease
 Familial NGS FAM136A, DTNA, PRKCB, DPT, SEMA3D Involved in the formation of inner ear structures [1]
 Case-control NGS GJB2, USH1G, SLC26A4, ESRRB, CLDN14, MARVELD2 Excess of rare variants in hearing loss genes [31]
 Case-control NGS NTN4 Enrichment of damaging missense variants in genes related with axonal guidance signaling [32]
 Case-control NGS FAM136A, DTNA, DPT, PTPN22, NFKB1, CXCL10, TLR2, MTHFR, SLC44A2, NOS3, NOTCH2 Multiple genetic predispositions in the development of Menière's disease [33]
 Case-control NGS OTOG Burden of rare variants in OTOG gene in familial Menière's disease [34]
 Case-control Gene expression profiling GSTM1, TMEM176A, TMEM176B SLC4A1, SLC4A10 Up-regulation of immune-related genes [8]
      Down-regulation of genes related to ion homeostasis [8]
 Case-control Gene expression profiling 1L-1β, CCL3, CCL22, CXCL1 Significant differences of cytokine/chemokines between Menière's disease and vestibular migraine [9]
 BPPV
 Familial Linkage analysis Chromosome 15 Chromosome locus associated with BPPV [35]
 Case-control Association study LOXL1 Involved in the dysfunction of elastogenesis [36]
 Case-control Association study CACNA1A Association between calcium channel function and the development of BPPV [37]
 Familial NGS PCDHGA10 Involved in otoconia formation [38]
 PPPD
 Case-control Association study DRD2 Reduction in the number of dopamine receptor D2 molecules in the brain [39]

PCR, polymerase chain reaction; GWAS, genome-wide association study; NGS, next generation sequencing; BPPV, benign paroxysmal positional vertigo; PPPD, persistent postural-perceptual dizziness.

Fig. 3.
Biallelic expansion of a mutated AAGGG repeated unit in intron 2 of RFC1 causing cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome and late-onset ataxia. (A) Repeat-primed polymerase chain reaction (PCR) targeting the mutated AAGGG repeated unit. The representative plots from a patient carrying the AAGGG repeat expansion and one non-carrier are shown. (B) Sanger sequencing of long-range PCR reactions confirms the AAAAG to AAGGG nucleotide change of the repeated unit in patients. Adapted from the article of Cortese et al. [10] according to the Creative Commons License.
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RFC1 유전자 변이가 어떤 기전으로 CANVAS 발병에 기여하는지는 아직 알려져 있지 않다. 하지만 RFC1 유전자가 DNA 복제나 복구에 중요한 역할을 하는 replication factor C의 large subunit을 부호화하는 점으로 미루어 볼 때, RFC1 유전자의 pentanucleotide 반복 시 DNA 합성에 영향을 줄 것으로 예상된다[10]. 이에 대해 향후 추가 연 구가 필요한 상황이다.

2. 전정신경염

말초전정병증의 원인 질환 중 하나인 전정신경염(vestibular neuritis)은 전정신경절에 잠복해있는 바이러스의 재활성화로 발생하는 것으로 알려져 있다. 바이러스 감염설을 뒷받침하는 동물 모델이나 부검 결과가 과거에 다수 발표되었으며, 최근에는 전장유전체 연관분석(genome-wide association study, GWAS)에서 단순포진 바이러스 1형의 재활성화와 관련된 NR3C2 유전자의 SNP (rs186544372)가 전정신경염 환자에서 유의하게 검출되었다[19].
그럼에도 불구하고 전정신경염 환자의 혈청이나 뇌척수액 등에서는 어떤 바이러스 검체도 검출되고 있지 않아 혈관 폐색이나 자가면역반응과 같은 다른 가설들도 제기되고 있다[20]. 더구나 마이크로어레이 기법을 이용한 유전자 발현 프로파일링에서도 전정신경염 급성기에 호중구(neutrophil)를 활성화시키는 유전자들의 발현이 증가되어 있었고, 혈청 호중구-림프구 비율(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR) 역시 정상군에 비해 높게 관찰되었다[6]. 대개 바이러스 감염에서는 림프구(lymphocyte)가 증가되면서 NLR 수치가 낮아지기 때문에, 위 연구결과는 전정신경염 의 바이러스 감염설과 일치하지 않는다. 호중구의 활성은 여러 자가면역질환이나 혈관성 질환들에서 관찰되기 때문에 전정신경염 역시 호중구 매개 반응으로 인한 면역반응일 가능성을 생각할 수 있다.

3. 전정편두통

전정편두통(vestibular migraine)은 유병률이 전체 인구의 1%를 차지할 정도로 흔한 전정질환 중의 하나이며, 최근 국제두통질환분류 제3판에도 진단기준이 포함되었다. 대부분 산발적으로 발생하지만 상염색체 우성유전 양상의 가족성 전정편두통이 보고되었고, 편두통 아형인 편마비편두통에서는 여러 원인 유전자들이 알려져 있어, 전정편두통의 발병에도 유전인자가 관여함을 시사한다. 지금까지 연관분석(linkage analysis)을 통해 5q35, 9q13-q22, 11q, 22q12 등의 염색체 부위가 전정편두통과 관련 있을 것으로 밝혀졌으나, 원인 유전자 검출에는 실패했다[2124]. 하지만 최근에 한국인 전정편두통 가계를 대상으로 한 NGS 연구에서 TRPM7이라는 유전자의 정지돌연변이(nonsense mutation)가 발견되었다[25]. TRPM7은 transient receptor potential (TRP) 양이온 채널 중의 하나이며, 특히 세포 내 Ca2+과 Mg2+ 농도를 조절하여 신경세포의 흥분성을 유지 하는 역할을 하고 있다. 하지만 정지돌연변이로 인해 TRPM7 채널의 C말단에 위치하고 있는 kinase domain이 결핍되면, TRPM7 채널의 기능 이상으로 세포 내 Ca2+과 Mg2+ 이온항상성에 변화가 생기게 되고 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)의 분비가 증가하여 전정편두통 증상이 발생할 수 있다. 실제로 TRPM7 kinase domain이 결핍된 쥐에서 신경세포의 흥분성이 증가되어 경련, 떨림 증상과 함께 빛이나 소리에 민감한 반응을 보였다[26]. 또한 TRPM7 외에도 TRPA1, TRPV1, TRPV4, TRPM8과 같은 다른 TRP채널들도 편두통과 연관이 있는 것으로 알려져 있다[2729].
일부 전정편두통 환자에서 과호흡 시 하향안진이 관찰되며, 대부분 두진후 하향안진(perverted head-shaking down-beat nystagmus)이나 중추성 체위안진(central positional nystagmus)이 동반되어 소뇌기능 이상이 제기되고 있다[7]. 이러한 환자들을 대상으로 한 유전자 발현 프로파일링에서 리보솜 경로(ribosome pathway)와 연관된 유전자들의 발현이 감소되어 있어, 전정편두통의 병인으로 리보솜 기능이 제시되었다[7]. 이외 연관연구에서 편두통 발병과 연관이 있는 것으로 알려져 있는 5-hydroxytryptamine (5-HT) 수용체 중 6번 아형(5-HTR6)에 대한 SNP (rs770963777)가 전정편두통과 관련이 있었다[30].

4. 메니에르병

메니에르병(Menière's disease)은 전정질환 중 유전적 인자에 대한 연구가 가장 활발히 이루어지고 있는 분야이다(Table 1). 이는 메니에르병의 병인이 명확하게 알려져 있지 않고, 환자의 약 10%에서 상염색체 우성유전 양상의 가족력을 보이기 때문이다. 과거에는 비교적 빈도가 높은(>5%) SNP를 이용하여 연관분석을 시행하였지만, 최근에는 유전자 패널을 이용한 NGS로 1% 미만의 희귀변이(rare variant)를 검출하는 연구가 주로 시행되고 있다. 이는 희귀변이일수록 유전인자의 영향(effect size)이 커서 실제 병적 변이일 가능성이 높기 때문이다. 또한 메니에르병과 같은 복합질환의 발생에 있어서 common disease-common variants 가설보다는 common disease-multiple rare variants 가설이 좀 더 받아 들여지고 있는 추세이다. 즉 특정 인구집단에서 유전자 변이의 빈도가 5% 이상인 흔한 변이보다는 1% 이하인 희귀변이 다수가 복합질환의 발생에 더 관여할 수 있다는 것이다. 이와 같은 가설 하에 면역체계와 연관된 유전자나 난청 유전자, 그리고 axon guidance signaling pathway에 관여하는 유전자의 희귀변이 축적(rare variant burden)이 메니에르병 발병에 원인이 될 수 있다[3134].
NGS 연구뿐만 아니라 유전자 발현 프로파일링을 통한 메니에르병의 병인 연구도 최근에 발표되고 있다. RNA sequencing을 이용한 연구에서는 TMEM176B이나 GSTM1과 같이 면역반응에 관여하는 유전자의 발현이 메니에르병 환자들에서 높게 검출되었다[8]. 뿐만 아니라 유전자 발현 분석을 통해 IL-1β, CCL3, CCL22, CXCL1과 같은 사이토카인이 메니에르병과 전정편두통을 감별하는 데 도움이 되었다[9].

5. 양성돌발체위현기증

말초전정병증 중 가장 흔한 원인인 양성돌발체위현기증(benign paroxysmal positional vertigo)은 대부분 산발적으로 발생하지만, 드물게 가족력을 보이는 경우도 있다. 상염색체 우성유전을 보인 가계에서 연관분석(linkage analysis)을 통해 15번 염색체가 양성돌발체위현기증의 발병과 관련 있음을 보고하였다[35]. 이후 NGS를 이용한 연구에서 15번 염색체에 위치하고 있는 LOXL1 유전자의 SNP (rs1078967) 빈도가 정상대조군과 유의한 차이를 보였다[36]. LOXL1 유전자는 결체조직 중의 하나인 엘라스틴 생성(elastogenesis)에 중요한 역할을 하며, 박탈증후군(exfoliation syndrome)과 연관이 있다. 따라서 LOXL1 유전자의 변이로 인해 결체조직의 구성에 이상이 발생하면, 타원낭(utricle) 내 이석(otoconia)의 점착력(adherence)이 떨어져 양성돌발체위현기증이 발생할 수 있다. 이 밖에 간헐성 실조증 유전자인 CACNA1A의 SNP (rs2074880) 역시 양성돌발체위현기증의 발병과 관련이 있었다[37]. 최근에는 가족성 양성돌발체위현기증 환자들을 대상으로 한 NGS 연구에서 PCDHGA10 유전자의 특정변이(c.2477dup, rs113784532)가 양성돌발체위현기증 환자들에게 공통적으로 관찰되었다[38]. 이 유전자는 신경세포 부착분자인 protocadherin 의 γ-subfamily에 속하며, 전정기관 내 유모세포와 상피세포에 존재한다. 따라서 PCDHGA10 유전자에 변이가 발생하면, 유모세포와 상피세포에서 이석 형성에 필요한 단백질의 합성 장애로 인해 양성돌발체위현기증이 발생할 수 있다.

6. 지속체위지각어지럼

최근에 발표된 연관분석에서 DRD2 유전자의 SNP (rs1800497)가 지속체위지각어지럼(persistent postural perceptual dizziness)과 관련 있었다[39]. 이는 성격분석 연구에서 신경증(neuroticism)이 지속체위지각어지럼과 관련이 있었고, 해당 SNP가 신경증과 연관된 유전인자이기 때문이다. 지속체위지각어지럼 환자군에서 A1 allele의 빈도가 높게 관찰되었는데, 이는 선조체(striate body)내 DRD2 농도의 감소를 반영하며 이로 인해 신경증 및 지속체위지각어지럼 증상이 발병할 수 있다.

결 론

분자유전학의 비약적인 발전으로 의학연구에서 유전학적 접근이 용이해졌지만, 전정질환에서는 아직 체계적인 연구가 시행되지 못하고 있다. 그 결과 다른 질환들에 비해 알려진 원인 유전자도 적고, 유전자 데이터베이스 구축 역시 미미한 상황이다. 하지만 국내 각 지역마다 해당 분야의 전문가들이 분포되어 있기 때문에 환자 모집을 위한 연구 네트워크를 잘 구성하고, NGS나 유전자 발현 프로파일링과 같은 유전자 검사를 적절히 이용한다면 전정질환의 발병기전 및 원인 규명에 큰 도움이 될 것이다.

CONFLICTS OF INTEREST

저자는 이 논문과 관련하여 이해관계의 충돌이 없음을 명시합니다.

ACKNOWLEDGEMENTS

본 연구는 한국연구재단의 2018년도 이공학 개인기초연구지원사업(후속연구지원)의 지원에 의하여 수행되었습니다(과제고유번호 2018R1D1A1A09081786).

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