1) 내림프액의 흐름 및 흡수장애 개념의 동물모델의 발전

이러한 개념의 동물모델은 1920년대 어류(Leiobatis pastinacae)의 내림프낭 연구를 통하여, 동물에서 내림프낭이 내이압조절에 일정한 역할을 할 것이라는 개념이 정립되었고, 현재 메니에르병의 유력한 병태생리에 근거한 저류성 수종(retension hydrops)의 동물모델이다. 최초는 1947년 Lindsay에 의하여 시도되었고, 1954년에 Naito는 내림프낭을 폐색에 의한 내림프수종을 제작하고 동물 내림프낭에서 내림프 흡수 기능이 있다는 것을 확인하였다. 이후 60년 대까지 Schuknecht, Lundquist 등에 의하여 변형된 방법의 내림프낭결찰을 통한 동물의 내림프수종에 대한 보고가 있었으나 최근까지 널리 활용된 것은 Kimura와 Schuknecht [6]에 의한 동물 모델이다. Kimura는 최초 기니픽에서 내림프낭을 파괴하고 내림프관을 결찰하는 방법으로 모든 예에서 내림프수종을 확인하여, 내림프낭만 파괴한 Naito의 모델에 비하여 높은 성공률을 보고하였다. 그러나 기니픽과 달리 같은 처치를 한 고양이에서는 내림프수종의 유발에 대하여 더 낮은 성공률을 보였으며, 특히 원숭이에서는 수술만으로 내림프수종이 유발되지 않는 등 종에 따른 차이를 보고하였다[6].

내림프낭 또는 내림프관에 대한 수술적 처치 이외에, 기니픽에서 내림프낭에 질산은을 처리한 화학적 소작술로 높은 성공률을 보이고[7], horseradish peroxidase의 전신감작 후 내림프낭에 국소투여하는 면역학적 방법[8] 및 기니픽 내림프낭에 herpes simplex virus (HSV) 감염을 일으켜 내림프수종을 일으키는 방법이 보고되었다.

이처럼 다양한 방법으로 내림프낭 및 관의 생리적 기능을 저하시켜 진행형 내림프수종을 일으키므로서 메니에르병의 병태생리에 입각한 ‘진행형 동물모델’을 만들기 위한 활발한 시도가 있었으나, 병리학적 소견의 내림프수종 외에 실제 증상으로 연결되는 것을 확인하지 못하고, 안정적으로 유발되지 않거나 동물의 종에 따라 유발률 차이를 보이는 점은 해결되지 못하였다.

한편 중간계에 내림프액의 직접적 미세주입에 의한 내림프수종의 유발은, 비록 만성 동물모델과 달리 급성수종의 모델이지만, 메니에르병의 주요 병태생리가설인 압력설과 칼륨독성설에 대한 직접적인 증명을 하는 실험이 된다. 내림프액의 직접 주입으로 라이즈너막의 팽창은 확인되었으나, 주입 중 일시적으로 증가된 내림프강 내 압력은 주입 종료 직후 빨리 저하되어 평형을 이루고 결과적으로 내, 외림프강의 유의한 압력차이는 발생하지 않아서 내림프압의 증가 및 이로 인한 물리적 자극을 통한 동물모델의 형성은 이루이지지 못하였다[9,10]. 한편 중간계에 내림프액의 주입 시 양을 증가시키면 수종의 관찰과 함께 외림프계의 칼륨 농도 증가를 확인하여 이를 메니에르병의 병태생리 가설이 된다고 보고하였다[11].

2) 병인에 입각한 처치를 통한 내림프수종 동물 모델

병인에 입각한 내림프수종의 동물모델은 전신 또는 국소면역, 약물, 염증 및 물리적 자극 등 여러 가지 방법이 이용되었으나, 상대적으로 수종의 발생빈도가 낮고, 염증 세포의 침윤이 심하게 발생되는 등 진정한 메니에르병의 동물모델로서 상대적으로 부적합한 측면이 있지만 메니에르병의 병인 및 병태생리가 불명확한 현시점에서 연구적 가치가 있다고 볼 수 있다.

Yoo 등[12]은 기니픽에서 제2형 콜라겐의 전신감작을 통한 항원항체 반응으로 46%에서 내림프수종의 발생을 보고하였다. Harada 등[13]은 토끼혈관조를 기니픽에 전신투여하여 36%에서 내림프수종을 유도하고, 내림프액 내에 면역글리블린 및 보체를 확인하였다.

한편 약물 또는 독소반응에 의한 내림프수종의 유도에서, Roheim과 Brusilow [14]는 아데닐 시클라아제(adenylate cyclase) 자극제인 콜레라독소(cholera toxin)를 기니픽의 와우 내에 투여하여 염증에 의한 내림프액 분비의 항진 및 내림프수종을 보고하였다. Naito는 토끼 및 기니픽의 미로동맥에 아세틸콜린, 필로카르핀 등의 약물을 투여하여 환측에 일시적 자극성안진을 동반한 내림프수종을 보고하였고, 1952년에 기니픽에 말혈청 및 투베르쿨린에 감작한 항원을 기니픽의 중이강에 주입하여 내림프수종의 유발을 보고한 바 있다. 또한 기니픽에서 알도스테론에 투여에 의하여 혈관조 내 Na-K ATPase 항진을 유발하여 내림프액 분비의 증가와 이에 의한 내림프수종 유발의 보고도 있다[15].

3) 내림프수종 동물 모델에서 증상의 유발

단순한 자발 안진을 확인하거나 조직학적 검증을 통해 와우 상태를 확인하는데서 나아가 내림프수종 동물 모델의 기능적 상태를 확인 하고자 하는 여러 시도들 또한 진행되고 있다. Kakigi 등[16]은 전기 소작술을 통한 내림프 수종 모델에서 시간 변화에 따른 전정안반사 이득 변화를 8주에 걸쳐 관찰한 결과를 보고하였고, 전정유발근전위 변화에 대해 보고한 연구[17], 전기 생리학적 검사를 통해 와우 기능을 평가한 연구보고도 있었다[18].

최근에는 메니에르병 병태 생리의 역동성을 더욱 잘 반영하기 위해서 기존의 내림프 수종 모델에 바소프레신을 주입하여 일시적인 내림프 수종 악화를 유도한 새로운 모델이 제시되었다[19]. 새로운 동물 모델에서 시간의 변화에 따른 조직학적 변화 및 내림프액의 정량적 변화를 분석하고 일시적인 전정기능저하를 확인한 결과가 발표되었고 이에 대한 다양한 후속 연구들이 진행되고 있다.